APS
APS는 항인지질항체와 관련하여 혈전 형성과 임신 이환을 특징으로 하는 질환이다.
단독으로 발생하거나 (일차 항인지질항체증후군) 또는 SLE와 같은 다른 자가면역질환에 동반되어 (이차 항인지질항체증후군) 발생한다.
1. 역학 및 발병 인자
1-1. 역학
- 무증상 보유자 / 전형적 APS / 임신 이환에 국한된 APS / 혈전이나 임신 이환 이와의 증상을 보이는 APS로 구분 가능
- 정상인에서 APS 양성률은 1~5%
- 발생률 : 10만명 당 5명, 유병률 : 10만명 당 20~50명
- 남성 < 여성
2. 병인기전
Two hit hypothesis : aPL에 의해 혈전이 잘 생길 수 있는 상태 (1st hit)에서 추가적인 유발인자 (2nd hit)가 있어야 혈전이 발생함.
- 혈전 발생
- 태아 손실 : Anti-b2GP1 Ab에 의해 생성된 혈전 or inflammation or hormone 분비 억제 등의 기전에 의해 발생
3. 임상증상
3-1. 주증상
혈관 혈전 및 임신 이환
- 혈전 : artery & vein
- 임신 이환 : 임신 10주 이전의 3회 이상의 연속적인 임신 손실, 다른 이유로는 설명되지 않는 임신 10주 이상의 태아사망과 자궁내 성장지현, 임신관련 산모혈전증, 태반부전으로 인한 34주 이전의 조산, 자간증, 자간전증
3-2. 기타증상
- HD : Thrombocytopenia (30~40%) : 대개 50,000 이상으로 경미함, Hemolytic anemia (6~10%)
- Skin : livedo reticularis, pseudovasculiticlesion, acrocyanosis, anetoderma, necrotic skin ulcer, superficial phlebitis
- CAPS : 1주 이내에 발생한 3개 이상의 장기를 침범하는 작은 혈관 폐색 + aPL 양성 : 주로 감염, 수술, 외상, 종양, SLE 악화에 의함
4. 검사소견과 진단
4-1. 혈액검사
- LAC : aPTT를 연장시키지만 실제로는 혈전증을 일으킴. 가장 강력한 혈전증의 예측인자
- aCL : IgG aCL이 혈전증과 가장 관련 있다고 알려짐. 20 GPL or MPL 이상의 titer가 6주 간격으로 1회 이상 나오면 진단적 특이도가 높음.
- Anti-b2GPI ab : aCL보다 진단적 특이도가 더 높은데, VDRL에 위양성을 보이기도 함.
4-2. 분류기준
2006 Sydney classification criteria (revised Sapporo classification criteria)
| Antiphospholipid syndrome is present if at least one of the clinical criteria and one of the laboratory criteria that follow are met |
|---|
| Classification of APS should be avoided if less than 12 weeks or more than five years separate the positive aPL test and the clinical manifestation. |
| Clinical criteria |
| 1. Vascular thrombosis¶ |
| One or more clinical episodesΔ of arterial, venous, or small vessel thrombosis◊, in any tissue or organ. Thrombosis must be confirmed by objective validated criteria (ie, unequivocal findings of appropriate imaging studies or histopathology). For histopathologic confirmation, thrombosis should be present without significant evidence of inflammation in the vessel wall |
| 2. Pregnancy morbidity |
| a. One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus at or beyond the 10th week of gestation, with normal fetal morphology documented by ultrasound or by direct examination of the fetus; or |
| b. One or more premature births of a morphologically normal neonate before the 34th week of gestation because of: (i) eclampsia or severe preeclampsia defined according to standard definitions, or (ii) recognized features of placental insufficiency§; or |
| c. Three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation, with maternal anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded. |
| In studies of populations of patients who have more than one type of pregnancy morbidity, investigators are strongly encouraged to stratify groups of subjects according to a, b, or c above. |
| Laboratory criteria¥ |
| 1. LA present in plasma, on two or more occasions at least 12 weeks apart, detected according to the guidelines of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (Scientific Subcommittee on LAs/phospholipid-dependent antibodies). |
| 2. aCL of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma, present in medium or high titer (ie, >40 GPL or MPL, or >the 99th percentile), on two or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA. |
| 3. Anti-beta-2 glycoprotein-I antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma (in titer >the 99th percentile), present on two or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA, according to recommended procedures. |
| Note |
| ¶ Coexisting inherited or acquired factors for thrombosis are not reasons for excluding patients from APS trials. However, two subgroups of APS patients should be recognized, according to: (a) the presence; and (b) the absence of additional risk factors for thrombosis. Indicative (but not exhaustive) cases include: age (>55 in men and >65 in women) and the presence of any of the established risk factors for cardiovascular disease (hypertension, diabetes mellitus, elevated LDL or low HDL cholesterol, cigarette smoking, family history of premature cardiovascular disease, body mass index ≥30 kg m–2, microalbuminuria, estimated GFR <60 mL minute–1), inherited thrombophilias, oral contraceptives, nephrotic syndrome, malignancy, immobilization, and surgery. Thus, patients who fulfill criteria should be stratified according to contributing causes of thrombosis. |
| Δ A thrombotic episode in the past could be considered as a clinical criterion, provided that thrombosis is proved by appropriate diagnostic means and that no alternative diagnosis or cause of thrombosis is found. |
| ◊ Superficial venous thrombosis is not included in the clinical criteria. |
| § Generally accepted features of placental insufficiency include: (i) abnormal or non-reassuring fetal surveillance test(s), eg, a non-reactive non-stress test, suggestive of fetal hypoxemia; (ii) abnormal Doppler flow velocimetry waveform analysis suggestive of fetal hypoxemia, eg, absent end-diastolic flow in the umbilical artery; (iii) oligohydramnios, eg, an amniotic fluid index of 5 cm or less; or (iv) a postnatal birth weight less than the 10th percentile for the gestational age. |
| ¥ Investigators are strongly advised to classify APS patients in studies into one of the following categories: I, more than one laboratory criteria present (any combination); IIa, LA present alone; IIb, aCL antibody present alone; IIc, anti-beta-2 glycoprotein-I antibody present alone. |
| 항인지질증후군은 다음의 임상 기준과 실험실 기준 중 하나 이상이 충족될 경우 존재한다 |
|---|
| APS 분류는 양성 APL 결과와 임상 징후가 12주 미만 또는 5년 이상의 간격이 있는 경우 피해야 한다. |
| 임상 기준 |
| 1. 혈관 혈전증¶ |
| 하나 혹은 그 이상의 동맥, 정맥, 또는 소혈관 혈전◊의 임상적 에피소드Δ 가 어느 조직이나 장기에든 있어야 한다. 혈전은 반드시 객관적으로 유효한 기준 (예를 들어, 적절한 영상검사나 조직병리검사상 명백한 소견)에 의해 확인되어야만 한다. 조직병리검사상으로 확정짓기 위해서는, 혈전은 혈관벽 내에 염증의 명확한 증거가 없이 나타나야 한다. |
| 2. 임신 이환 |
| a. 하나 혹은 그 이상의 설명되지 않은 죽음이 형태학적으로 정상인 태아 (정상 태아 형태가 초음파 또는 직접 검진으로 문서화됨) 에게서 임신 후 10주째 혹은 그 이후에 발생함. 또는 |
| b. 하나 혹은 그 조산이 형태학적으로 정상인 태아에게서 임신 34주 전에 발생하는데, 그 이유가 : (i) 자간증이나 심한 전자간증 또는 (ii) 태반기능부전의 특성이 인식될 때 또는§; or |
| c. 3회 혹은 그 이상의 설명되지 않는 연속적인 자연유산이 임신 10주 이전에 발생하는 경우로, 이 때는 모체의 해부학적 또는 호르몬 이상과 부모의 염색체적 문제는 제외한다. |
| 임신 이환(Pregnancy morbidity)이 한 종류 이상 있는 환자군의 연구에서, 연구자들은 환자군을 위 a, b, c 중 한 그룹으로 구분하는 것이 강력히 권유된다. |
| 실험실 기준¥ |
| 1. Lupus Anticoagulant가 혈장에서, 최소 12주 간격을 두고 2회 혹은 그 이상, ISTH의 지침에 따라 확인되는 경우. |
| 2. aCL IgG/IgM이 혈청이나 혈장에서 중간 혹은 고역가(예, >40 GPL or MPL, or >the 99th percentile)로 존재하며, 이는 최소 12주 간격을 두고 2회 혹은 그 이상 표준화된 ELISA로 측정되는 경우. |
| 3. Anti-B2gpi IgG/IgM이 혈청이나 혈장에서 존재 (역가 > the 99th percentile)하며, 이는 최소 12주 간격을 두고 2회 혹은 그 이상 추천되는 절차에 맞게 표준화된 ELISA로 측정되는 경우. |
| 참고 |
| ¶ 동반된 유전적 혹은 후천적 요인이 환자를 APS 연구에서 배제해야 할 조건은 아니다. 하지만, 다음 사례를 참고하여 APS환자 중 추가적인 혈전 위험인자가 있는 그룹 (a)과 없는 그룹 (b) 두개의 하위그룹이 (사전에) 확인되어야 한다. 예시(완전한 것은 아님) 사례는 다음과 같다: 나이 (남성 >55세, 여성 >65세), 다음 심혈관질환의 위험인자 중 어느 것이라도 존재하는 경우 (고혈압, 당뇨, 높은 LDL, 낮은 HDL, 습연, 조기 심혈관 질환, BMI ≥ 30kgm-2, 미세알부민뇨증, eGFR < 60ml/min-1), 유전성 혈전증, 경구피임제, 신증후군, 악성종양, 환자 고정상태, 수술. 따라서, 환자들 중 분류기준을 만족하는 사람들은 혈전의 기여 원인에 따라 분류(계층화)되어야 한다. |
| Δ 어떤 과거의 혈전증 에피소드를 임상적 기준으로 볼 수 있는데, 그 조건은 적절한 진단 방법으로 혈전이 입증되고 다른 진단이나 혈전증의 원인이 발견되지 않았을 경우이다. |
| ◊ 표층 정맥 혈전증은 이 임상적 기준에 포함되지 않는다. |
| § 일반적으로 인정되는 태반 기능 부전의 특징은 다음과 같다. (i) 비정상적이거나 안심할 수 없는 태아 감시 검사(들), 예를 들어 태아 저산소혈증을 암시하는 비반응성 비스트레스 검사; (ii) 태아 저산소혈증을 시사하는 비정상 도플러 유속계 파형 분석, 예를 들어 제대 동맥의 이완기말 흐름 부재; (iii) 양수과소증, 예를 들어 5cm 이하의 양수 지수; 또는 (iv) 재태 연령에 대한 10번째 백분위수 미만의 출생 후 출생 체중. |
| ¥ 연구자는 연구에서 APS 환자를 다음 범주 중 하나로 분류하는 것이 강력하게 권고되고 있다: I, 하나 이상의 실험실 기준이 존재한다 (임의의 조합); IIa, LA 단독 존재; IIb, aCL 항체 단독 존재; IIc, 항-베타 -2 당단백질-I 항체 단독 존재 |
- Sapporo classification criteria (1998) : 한 가지 이상의 검사소견 + APS lab이 6주 간격으로 2번 이상 검출 (LAC, aCL)
- Sydney classification criteria (2006) : 한 가지 이상의 검사소견 + APS lab이 12주 간격으로 2주 이상 검출 (LAC, aCL, Anti-b2GPI Ab)
- 관련된 임상소견 : thrombocytopenia, 인지기능장애, livedo reticularis, APS related renal disease, valve involvement
4-3. 감별진단
- 유전적 과응고성 조건 : Factor V leiden, Prothrombin 변이, Protein C/S, Antithrombin III deficiency
- 후천적 과응고성 조건 : Pregnancy, Oral contraceptives, HRT, Nephrotic syndrome, DM, Obesity, surgery, vasculitis, malignancy
5.치료원칙
5-1. 요약
- 치료의 주요 목표 : 이미 혈전증이 발생했다면 재발 방지, 증상이 아직 없었다면 예방
- 재발 방지 : Warfarinization (PT INR 2~3)
- 예방 : HCQ +- low dose aspirin (75~100mg) : aspirin의 효과는 아직 논란이 있음.
- 임신관리 : APS lab을 반복 검사. (임신 중기 이전까지는 2~4주 간격, 이후로는 1~2주 간격) -> heparin + low dose aspirin
- CAPS : anticoagulation + GC, Plasmaphresis, IVIG
5-2.가이드라인
6. 경과와 예후
- 전체 환자의 1/4 : 발병에서 장기 손상까지 약 10년 소요. 10년 생존가능성 90.7%
- 주요 사망 원인은 심한 혈전증과 감염.
Last update: November 1, 2021