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Systemic Sclerosis

질병의 초기에는 뚜렷한 염증소견과 혈관손상에 따른 혈관병증을 보이고, 점차 자가면역의 활성화에 따른 피부와 전신 장기 (lung, GI tract, heart, kidney)의 섬유화가 진행하는 질환

1. Historical Perspective

(1847) Gintrac : Sclerodermie 용어 사용. (현재 기준으로 볼 때 가장 SSc에 가장 합당한 첫 case)

(1860) Maurice Raynaud : RP 발표 (Sclerodermie and cold-induced "asphyxie locale")

(1897) Osler : Scleroderma가 systemic ds.라는 것을 인식

(1924) Matsui : 부검에 근거하여 Scleroderma의 internal organ involvement 강조

(1945) Goetz : Progressive systemic sclerosis 용어 제안

(1964) Winterbauer : CRST 사례 제시를 통해 SSc의 subtype concept 도입 → 이후 esophageal dysmotility까지 포함하여 CREST symdrome이라는 용어 도입

(1969) SSc의 부검 case 비교 : 주로 skin, GI, PD, CV, Muscle 등에 involve함.

(1970s) ACE inhibitor가 SRC를 호전시킬 수 있다는 것이 밝혀짐.

(1979) Skin involvement의 평가 방법 제시 : mRSS

(2001) Leroy, Medsger : RP+Abnormal NPC+자가항체 양성 소견이 SSc 조기 진단에 유용할 것이라고 제안

(2013) ACR/EULAR classification criteria


2. 분류

  • Localized scleroderma : 섬유화가 피부와 피하조직에만 국한된 형태
    • Morphea (반상 국한 피부경화증)
    • Linear (선 피부경화증) - en coup de sabre
  • Systemic sclerosis : 섬유화가 피부 및 전신장기를 침범함
    • limited cutaneous SSc : 피부 침범이 팔꿈치와 무릎의 원위부까지만 일어남
    • diffuse cutaneous SSc : 그 보다 더 몸통 부위까지 확장.
    • Systemic sclerosis sine scleroderma : 피부 침범(-), 자가항체 (+), 내부장기 침범 (+)
    • SSc overlap syndrome : polyarthritis, myositis, sicca complex, hypothyroidism, PBC, MCTD

** RP + Abnormal NFC만 있는 경우에는 UCTD로 일단 생각하는데, 이 환자군의 약 20% 정도가 2~4년 후에 SSc가 발병한다.


3. 역학 및 발병 인자

  1. 주로 40대 (35~50세), M:F = 1:9. 25세 이전 발병은 드물다.
  2. 발병률 : 백만명 당 13.9~21명, 유병률 : 백만명 당 276명. Diffuse < limited
  3. 초기에 RP, Abnormal NFC, Antoantibodies가 있을 때 더 잘 진행하는 경향.

** 발생률 및 유병률은 인종/민족에 따라 다르다. 상대적으로 아시아와 유럽은 낮은 편이고, Choctaw 아메리카 원주민이 가장 높은 유병률을 보이며 African-American이 White보다 발병률도 높고 임상 양상도 더 심하다.


4. 병인기전

콜라겐의 침착 + 혈관의 이상 + 염증 세포의 침윤 Diffuse microangiopathy + inflammation and autoimmunity + viscelral and vascular fibrosis

  1. 유전적 요인 : HLA-DPB1 * 0901, HLA-DPB1 * 1301
  2. 환경적 요인 : 비닐 클로라이드, 규진, 유기용제, 가공 유채꽃 오일, L-tryptopan, CMV, Parvo B19, bleomycin, pentazocine, cocaine (smoking은 관련이 없다)
  3. 혈관기능장애 : vasculopathy d/t anti-endothelial antibody
  4. 면역기능장애
  5. 섬유화 : 섬유모세포/근섬유모세포가 과도하게 형성 -> collagen과 같은 extracellular matrix가 과도하게 침착.


5. 임상증상

  1. 주증상
    1. Skin thickening & organ involvement : diffuse type이 더 빠르게 진행하고 내부 장기 침범도 더 심하다.
      1. 염증/부종기 -> 진행성 피부 섬유화 -> 피부 위축/구축
      2. sclerodactyly, digital pit, mauskopt, salt and pepper, telangiectasia, calcinosis cutis
      3. 피부침범은 mRSS로 평가함.
    2. Raynaud’s phenomenon : 가장 먼저 나타나는 증상. 추위나 stress가 있을 때 pallor -> cyanosis -> rubor + 증상이 있는 것.
      1. 일차성 : 저온에 대한 과한 생리적 반응. 혈관 구조 변화는 없으므로 조직 손상으로 진행하지 않음.
      2. 이차성 : 혈관 구조 변화에 따른 허혈과 조직 손상 -> pitting, ulcer, necrosis, autoamputation

  2. 이외 증상
    1. Lung : ILD -> HRCT + PFT + KL-6 / PAH -> 2DE + RHC + NT-proBNP / Lung cancer
    2. Heart : pericardial effusion, pericarditis, constrictive pericarditis, conduction 장애, MI 등
    3. GI tract : GERD/Barrett’s esophagus, Esophageal adenocarcinoma, Gastroparesis, GAVE, Malabsorbtion, Bacterial overgrowth, pneumatosis cystoides intestinalis, pseudo-obstruction
    4. Liver : PBC
    5. Kidney : SRC, crescentic GN, MGN (d/t D-penicillamine use)
    6. MS : CTS, Multiple arthritis, Tendon friction rub, acrolysis
    7. etc. : erectile dysfunction, dyspareunia


6. 검사소견과 진단

6-1. 혈액검사

  1. Routine lab + ANA
  2. Anticentromere Ab., Anti-topoisomerase I Ab, Anti-RNA pol.III Ab.

6-2. 손톱주름 모세혈관경 검사 (NFC)

  1. 대개 피부 경화 발생 수주~수년 전부터 RP 발생.
  2. Giant capillary, hemorrhage, loop & neovascularization

6-3. 분류기준

2013 ACR/EULAR SSc classification criteria


The ACR/EULAR criteria for the classification of SSc
These criteria are applicable to any patient considered for inclusion in an SSc study. The criteria are not applicable to patients with skin thickening sparing the fingers or to patients who have a scleroderma-like disorder that better explains their manifestations
(eg, nephrogenic sclerosing fibrosis, generalized morphea, eosinophilic fasciitis, scleredema diabeticorum, scleromyxedema, erythromyalgia, porphyria, lichen sclerosis, graft-versus-host disease, diabetic cheiroarthropathy).
¶ The total score is determined by adding the maximum weight (score) in each category. Patients with a total score of ≥9 are classified as having definite SSc.
Item (Category) Sub-item(s) Weight/score¶
Skin thickening of the fingers of both hands extending proximal to the metacarpophalangeal joints (sufficient criterion) – 9
Skin thickening of the fingers
(only count the higher score)		 Puffy fingers 2
Sclerodactyly of the fingers
(distal to the metacarpophalangeal joints but proximal to the proximal interphalangeal joints)		 4
Fingertip lesions
(only count the higher score)		 Digital tip ulcers 2
Fingertip pitting scars 3
Telangiectasia – 2
Abnormal nailfold capillaries – 2
Pulmonary arterial hypertension and/or interstitial lung disease
(maximum score is 2)		 Pulmonary arterial hypertension 2
Interstitial lung disease 2
Raynaud phenomenon – 3
SSc-related autoantibodies
(anticentromere, anti-topoisomerase I [anti-Scl-70], anti-RNA polymerase III)
(maximum score is 3)		 Anticentromere
Anti-topoisomerase I
Anti-RNA polymerase III		 3


The ACR/EULAR criteria for the classification of SSc
이 분류기준은 SSc 연구에 포함시키고자 하는 모든 환자들에게 적용 가능하다. 이 분류기준은 손가락 이외 부위의 피부가 두꺼워진 환자 또는 증상을 더 잘 설명할 수 있는 경피증-유사 질환이 있는 환자에게는 적용할 수 없다.
(예를 들어, 신장병성 경화 섬유증(nephrogenic sclerosing fibrosis), 전신 국소 피부경화증(generalized morphea), 호산구성 근막염(eosinophilic fasciitis), 당뇨병성 경화부종(scleredema diabeticorum), 경화성 점액수종(scleromyxedema), 홍색사지통증(erythromyalgia), 포르피린증(porphyria), 경화 태선(lichen sclerosis), 이식편대숙주병(graft-versus-host disease), 당뇨병성 관절병증(diabetic cheiroarthropathy)).
¶ 총점은 각 분류의 최대 비중 (점수)를 더한 것으로 결정된다. 환자 중 총점이 9점 이상일 때 확실히 SSc가 있다고 분류된다.
Item (Category) Sub-item(s) Weight/score¶
양손 손가락의 피부 두꺼워짐이 MCP 관절의 근위부 까지 뻗는 경우 (충분 기준) – 9
손가락의 피부 두꺼워짐
(가장 높은 점수만 계산한다)		 부은 손가락 2
손가락의 피부 경화증(sclerodactyly)
(MCP관절보다 먼쪽이지만 PIP관절보다는 근위부)		 4
손가락 끝 병변
(가장 높은 점수만 계산한다)		 손가락 끝 궤양 2
손가락 끝 함몰반흔 3
모세혈관확장증 – 2
비정상 손톱모세주름혈관 – 2
폐동맥고혈압 또는 간질폐질환
(최대 점수=2점)		 폐동맥고혈압 2
간질폐질환 2
레이노 현상 – 3
SSc-연관 자가항체
(anticentromere, anti-topoisomerase I [anti-Scl-70], anti-RNA polymerase III)
(최대 점수=3)		 Anticentromere
Anti-topoisomerase I
Anti-RNA polymerase III		 3


Definitions of items in the ACR/EULAR criteria for the classification of SSc
Item / 항목 Definition / 정의
Skin thickening
피부 두꺼워짐		 Skin thickening or hardening not due to scarring after injury, trauma, etc.
피부의 두꺼워지거나 굳어짐 (상처, 외상 등에 의한 흉터가 아님)
Puffy fingers
부은 손가락		 Swollen digits—a diffuse, usually nonpitting increase in soft tissue mass of the digits extending beyond the normal confines of the joint capsule. Normal digits are tapered distally with the tissues following the contours of the digital bone and joint structures. Swelling of the digits obliterates these contours. Not due to other causes such as inflammatory dactylitis.
손가락 부종-넓게 퍼진, 흔히 잘 눌러지지 않는 손가락의 연부조직 덩어리가 증가하여 관절낭의 정상 경계를 넘어 확장됨. 정상 손가락은 조직과 함께 말단으로 갈 수록 점차 가늘어지며 손가락 뼈와 관절 구조의 윤곽을 따라가게 됨. 손가락 부종은 이런 윤곽이 지워짐. (염증성 손가락염(dactylitis)과 같은 다른 이유 때문에 발생한 것이 아님)
Fingertip ulcers or pitting scars
손끝 궤양 혹은 함몰 반흔		 Ulcers or scars distal to or at the proximal interphalangeal joint not thought to be due to trauma. Digital pitting scars are depressed areas at digital tips as a result of ischemia, rather than trauma or exogenous causes.
궤양 혹은 반흔이 PIP관절부위 혹은 그보다 먼 쪽에 발생하는데, 외상때문에 발생한 것은 아님. 손가락 함몰 반흔은 손가락 끝에 함몰된 부위로서 외상이나 외부적 원인 보다는 경색의 결과로 발생한 것임.
Telangiectasia
모세혈관확장증		 Telangiectasiae are visible macular dilated superficial blood vessels, which collapse upon pressure and fill slowly when pressure is released. Telangiectasiae in a scleroderma-like pattern are round and well demarcated and found on hands, lips, and inside of the mouth, and/or are large mat-like telangiectasiae. Distinguishable from rapidly filling spider angiomas with central arteriole and from dilated superficial vessels.
모세혈관확장증은 육안으로 보이는 표재성 혈관이 확장된 반점으로, 압력이 가해지면 (혈관이 눌려) 사라졌다가 압력이 사라지면 천천히 채워짐. 경피증과 유사한 양상의 모세혈관확장증은 둥글고 경계가 명확하며 손, 입술, 입 안쪽에서 발견되며, 큰 mat-like한 모세혈관확장증이다. (혈액이) 빠르게 채워지는 중심동맥관을 동반한 거미혈관종/(단순히)확장된 표면 혈관과 구별가능하다.
Abnormal nailfold capillary pattern consistent with systemic sclerosis
전신경화증과 일치하는 비정상 손톱주름모세혈관 양상		 Enlarged capillaries and/or capillary loss with or without pericapillary hemorrhages at the nailfold. May also be seen on the cuticle.
손톱주름에 확장된 모세혈관 혹은 모세혈관의 손실이 확인되며 모세혈관주위 출혈을 동반되기도 함. 손톱껍질 (Nail cuticle)에서 보이기도 함.
Pulmonary arterial hypertension
폐동맥고혈압		 Pulmonary arterial hypertension diagnosed by right-sided heart catheterization according to standard definitions.
우심장 카테터(RHC)로 확인된 폐동맥고혈압
Interstitial lung disease
간질폐질환		 Pulmonary fibrosis seen on high-resolution computed tomography or chest radiography, most pronounced in the basilar portions of the lungs, or occurrence of "Velcro" crackles on auscultation, not due to another cause such as congestive heart failure.
폐의 기저부 (basilar portion)에서 두드러지게 보이는 폐섬유화가 HRCT 또는 CXR에서 확인되거나, 또는 "Velcro" 수포음이 청진상 확인 (울혈심부전과 같은 다른 이유때문에 발생한 것이 아님)
Raynaud's phenomenon
레이노현상		 Self-reported or reported by a physician, with at least a two-phase color change in finger(s) and often toe(s) consisting of pallor, cyanosis, and/or reactive hyperemia in response to cold exposure or emotion; usually one phase is pallor.
환자가 스스로 진술하거나 의사가 확인한, 추위 노출이나 감정에 반응하여 창백, 청색증, 또는 반응성 충혈 (pallor, cyanosis, reactive hyperemia)로 이루어진 (3단계)색 변화 단계 중 최소 2단계가 손가락이나 발가락에 보임.;흔히 1단계는 창백(pallor)임.
SSc-related autoantibodies
전신경화증-연관 자가항체		 Anticentromere antibody or centromere pattern seen on antinuclear antibody testing, anti-topoisomerase I antibody (also known as anti-Scl-70 antibody), or anti-RNA polymerase III antibody. Positive according to local laboratory standards.
Anticentromere antibody 또는 ANA검사상 centromere 패턴, anti-topoisomerase I antibody (Anti-Scl-70 antibody라고도 알려짐), 또는 anti-RNA polymerase III antibody 항체 양성. 양성 결과는 각 검사실 표준을 따른다.

  1. 2013 ACR/EULAR SSc classification criteria (9점 이상)
  2. MCP를 포함하여 proximal로 skin thickening이 진행하면 9점으로 SSc 분류가 가능하다.
  3. Skin thickening이 MCP의 distal에만 국한된다면 나머지 기준을 적용한다.
    • 육안상 Finger skin thickening이나 tip ulcer, telangiectasia, RP가 있는가?
    • Abnormal NFC가 보이는가?
    • PAH나 ILD가 있는가?
    • 자가항체가 나오는가?

** 임상적으로는 CREST 중 3가지 이상을 만족하면 SSc로 판단하기도 한다.

** SSc sine scleroderma 처럼 skin lesion이 없는 internal organ involvement도 있으므로 만약 자가항체가 양성일 경우엔 증상이 아주 저명하지 않더라도 (e.g. RP + NFC (+)만 있는 경우) 치료 시작을 권유하기도 한다.

6-4. 감별진단

  1. NSF, eosinophilic fasciitis, scleredema, scleremyxedema


7. 치료원칙

  1. 요약

    장기 침범에 따른 대증적인 치료를 한다.

    1. 면역억제제 : CYC, MMF
    2. RP : 보온, 금연, nifedipine, Losartan, sildenafil, iloprost IV, low dose aspirin, bosentan
    3. PAH : bosentan, riociguat, epoprostenol
    4. SRC : ACE I
    5. GI tract : PPI, cyclic broad-spectrum antibiotics
    6. Skin/MS : MTX, NSAIDs


8. 경과와 예후

사망률은 subtype, 내부 장기 침범 정도, 동반 질환에 의해 영향을 받는다.

  1. dcSSc가 lcSSc보다 예후가 더 나쁘다. (사망까지 median 7.1년 : 15.0년)
  2. PAH가 현재로서는 가장 사망 위험이 높다. (Esp. HFpEF c PAH) - 평균 4년
  3. 불량 예후 인자 : Male, 고령, extensive skin/organ involvement (esp. PAH, SRC), tendon friction rub, Anti-topoisomerase I ab.
Last update: November 1, 2021
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